Suivi en ligne d’une étape de précipitation sur équipement petite échelle par conductivité et modèle mathématique
Dans le cadre de ses activités d’amélioration continue de production de produits pharmaceutiques, les équipes MSAT d’industrialisation de Sanofi suivent en permanence les procédés de production pouvant être améliorés. Une étape de précipitation a été identifiée comme une opération unitaire qui indui...
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| Format: | Article |
| Language: | English |
| Published: |
EDP Sciences
2025-01-01
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| Series: | MATEC Web of Conferences |
| Online Access: | https://www.matec-conferences.org/articles/matecconf/pdf/2025/01/matecconf_sfgp2024_05002.pdf |
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| Summary: | Dans le cadre de ses activités d’amélioration continue de production de produits pharmaceutiques, les équipes MSAT d’industrialisation de Sanofi suivent en permanence les procédés de production pouvant être améliorés. Une étape de précipitation a été identifiée comme une opération unitaire qui induit une variabilité sur les caractéristiques physicochimiques d’un produit fabriqué par Sanofi.
Cette précipitation est opérée en ajoutant un non-solvant en semi-batch dans une cuve agitée en chambre froide. Son mécanisme d’action est basé sur des interactions électrostatiques entre le cation d’un sel présent dans le milieu et le produit d’intérêt, un polyoside de charge négative. La précipitation du produit est obtenue par la différence de solubilité générée par l’action du non-solvant ajouté et la neutralisation de la charge du polyoside avec le contre-ion dérivé de la dissociation du sel. Ces molécules forment un complexe instable qui s’agrège et sédiment, permettant ainsi la séparation des phases. Le produit d’intérêt est alors récupéré pour être traité dans la suite du procédé de production, la phase liquide est éliminée.
La conception d’un modèle réduit (scaled-down) de 2 L représentatif de l’installation de production, un plan d’expérience, le choix d’une technologie de suivi du procédé, ainsi qu’une modélisation de la cinétique de la réaction ont été conçus dans le but d’investiguer l’impact de deux paramètres opératoires sur la vitesse de précipitation : le débit et la température d’alimentation du non-solvant.
La dynamique du système a été suivie avec l’intégration des sondes de conductivité électrique et de température in-situ. Etant donné que le non-solvant ne libère pas d’ions, et que la concentration ionique dans le milieu diminue sous la double action de la dilution générée par le volume de non-solvant ajouté et de la consommation des ions qui précipitent, la conductivité au sein du milieu diminue au cours de la réaction.
Pour la construction du modèle mathématique, on considère que le taux de conversion calculé à partir de la conductivité est liée à l’avancement de la transformation de phase. Ensuite, on utilise le modèle cinétique d’Avrami (ou modèle de JMAK), pour réaliser l’identification des paramètres cinétiques, k et n.
La valeur de n pour l’intégralité des tests réalisés nous permet d’identifier qu’il s’agit d’un taux de transformation constant de premier ordre, quel que soit le scenario. On observe que la température d’introduction du non-solvant ne semble pas avoir d’impact sur l’avancement de la transformation de phase parmi la plage de températures testés. De fait, ces 5 essais indépendants confortent la reproductibilité du modèle à petite échelle. T1 < T2< T3< T4 < T5, et T1=T5-20°.
En revanche, étant donné que le débit d’alimentation du non-solvant est directement proportionnel à la vitesse de précipitation, on a pu trouver une corrélation linéaire entre le débit et le paramètre de vitesse k du modèle d’Avrami. De cette façon, la transition de phase en fonction du débit pourrait être représentée comme une extension du modèle d’Avrami. |
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| ISSN: | 2261-236X |