СИГМА-1 РЕЦЕПТОРЫ - ОРИГИНАЛЬНАЯ БИОМИШЕНЬ ДЛЯ СОЗДАНИЯ КАРДИОТРОПНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Oткрытые в 1976 году сигма 1-рецепторы (сигма1-R) исторически рассматривались как биомишень для создания новых оригинальных психотропных лекарственных средств. Oднако, после того как было показано, что плотность сигма1-R в тканях правого и левого желудочков сердца существенно выше, чем в других орга...
Saved in:
| Format: | Article |
|---|---|
| Language: | Russian |
| Published: |
InterMedservice
2019-06-01
|
| Series: | Евразийский Кардиологический Журнал |
| Online Access: | https://www.heartj.asia/jour/article/view/4234 |
| Tags: |
Add Tag
No Tags, Be the first to tag this record!
|
| _version_ | 1849245032958132224 |
|---|---|
| collection | DOAJ |
| description | Oткрытые в 1976 году сигма 1-рецепторы (сигма1-R) исторически рассматривались как биомишень для создания новых оригинальных психотропных лекарственных средств. Oднако, после того как было показано, что плотность сигма1-R в тканях правого и левого желудочков сердца существенно выше, чем в других органах и тканях организма, возник интерес к изучению их роли в регуляции функциональной активности кардиомиоцитов. В кардиомиоцитах сигма1-R локализуются на наружной поверхности мембраны саркоплазматического ретикулума вблизи его митохондрии-связывающих участков (МАМ) и/или в области ионных Са-каналов, обеспечивающих поступление ионов Са2+ из цистерн саркоплазматического ретикулума (СПР) в цитозоль клетки. По сути сигма1-R представляет собой комплексное образование - «липидную везикулу», состоящую из сигма1-R, адаптерного белка анкирин-220 и 1Р3-рецептора 3 типа (IP3-R). Известно, что IP3-R крайне нестабильный протеин и легко распадается под действием протеаз, однако в соединении с сигма1-R он стабилизируется. После взаимодействия сигма1-R с агонистом происходит диссоциация этого функционального образования, в результате чего сигма1-К и анкирин-220 в составе липидной везикулы мигрируют к внутренней поверхности клеточной мембраны, где они регулируют функциональную активность потенциалзависимых трансмембранных Na, К и Са каналов и стабилизируют фосфолипидный бислой клеточной мембраны. Oставшийся на мембране СПР !Р3-рецептор активируется и инициирует выход ионов Са2+ в цитоплазму кардиомиоцитов из цистерн СПР. Недавно были опубликованы сообщения о том, что агонисты сигма1-К обладают способностью оптимизировать функциональную активность не только IP3-R, но и КуК2-рецепторов. Известно, что именно синхронная активация каналов, ассоциированных с IP3-R, и RyR2 является ключевым механизмом, регулирующим процессы электромеханического сопряжения кардиомиоцитов. Комплекс сигма1-R/IP3-R локализован на МАМ участке СПР. Активированный сигма1-R выступает в роли шаперона IP3-R, в результате чего в митохондрии через вольтажзависимые анионовые каналы начинают поступать ионы Са2+, стимулирующие синтез АТФ. Таким образом, опосредуемые сигма1-R сигнальные каскады активируют процессы биоэнергетического обеспечения клетки и тем самым повышают ее устойчивость к неблагоприятным воздействиям. Известно, что сигма1-R обладают способностью препятствовать стрессиндуцируемому повреждению СПР кардиомиоцитов, что связано со способностью сигма1-R активировать сопряженный с ними внутриклеточный IRE1/ XBP1S сигнальный каскад, результатом активации которого является подавление экспрессии транскрипционного фактора CHOP, ответственного за стрессиндуцированное повреждение СПР. Показано, что у нокаутных по сигма1-R мышей, в отличие от интактных, развивается прогрессирующая систолическая дисфункция, сопровождающаяся фиброзом, отложением коллагена и увеличением экспрессии экстрацеллюлярного белка периостатина, обладающего кардиотоксическим действием, а также нарушена дыхательная функция митохондрий и активизированы митохондриисопряженные проапоптотические каскады. Таким образом, накопленные к настоящему времени данные позволяют рассматривать сигма1-R как внутриклеточное образование, играющее важную роль в защите клетки от патологических воздействий, т.е. как эволюционно сформировавшийся «ремонтный комплекс», обеспечивающий гомеостаз клетки и тем самым поддерживающий ее жизнедеятельность, а также полагать, что в условиях патологии миокарда агонисты сигма1-R могут проявлять выраженное кардиопротективное действие. В докладе подробно рассматриваются результаты экспериментальных исследований, свидетельствующих о том, что агонисты сигма1-R обладают выраженной антиаритмической, антифибрилляторной и антиишемической активностью; значимо уменьшают площадь ишемического повреждения и интенсивность постинфарктного ремоделирования миокарда; в условиях сформировавшейся хронической сердечной недостаточности значимо увеличивают инотропную функцию сердца; в миокарде подавляют экспрессию ключевых рецепторов и сигнальных белков, регулирующих внутриклеточные патологические сигнальные каскады. |
| format | Article |
| id | doaj-art-9ec7c6ecc6b74c00a80bdf26888dc52c |
| institution | Kabale University |
| issn | 2225-1685 2305-0748 |
| language | Russian |
| publishDate | 2019-06-01 |
| publisher | InterMedservice |
| record_format | Article |
| series | Евразийский Кардиологический Журнал |
| spelling | doaj-art-9ec7c6ecc6b74c00a80bdf26888dc52c2025-08-20T03:58:59ZrusInterMedserviceЕвразийский Кардиологический Журнал2225-16852305-07482019-06-0102S2312324232СИГМА-1 РЕЦЕПТОРЫ - ОРИГИНАЛЬНАЯ БИОМИШЕНЬ ДЛЯ СОЗДАНИЯ КАРДИОТРОПНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ012345ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова»ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова»ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова»ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова»ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова»ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова»Oткрытые в 1976 году сигма 1-рецепторы (сигма1-R) исторически рассматривались как биомишень для создания новых оригинальных психотропных лекарственных средств. Oднако, после того как было показано, что плотность сигма1-R в тканях правого и левого желудочков сердца существенно выше, чем в других органах и тканях организма, возник интерес к изучению их роли в регуляции функциональной активности кардиомиоцитов. В кардиомиоцитах сигма1-R локализуются на наружной поверхности мембраны саркоплазматического ретикулума вблизи его митохондрии-связывающих участков (МАМ) и/или в области ионных Са-каналов, обеспечивающих поступление ионов Са2+ из цистерн саркоплазматического ретикулума (СПР) в цитозоль клетки. По сути сигма1-R представляет собой комплексное образование - «липидную везикулу», состоящую из сигма1-R, адаптерного белка анкирин-220 и 1Р3-рецептора 3 типа (IP3-R). Известно, что IP3-R крайне нестабильный протеин и легко распадается под действием протеаз, однако в соединении с сигма1-R он стабилизируется. После взаимодействия сигма1-R с агонистом происходит диссоциация этого функционального образования, в результате чего сигма1-К и анкирин-220 в составе липидной везикулы мигрируют к внутренней поверхности клеточной мембраны, где они регулируют функциональную активность потенциалзависимых трансмембранных Na, К и Са каналов и стабилизируют фосфолипидный бислой клеточной мембраны. Oставшийся на мембране СПР !Р3-рецептор активируется и инициирует выход ионов Са2+ в цитоплазму кардиомиоцитов из цистерн СПР. Недавно были опубликованы сообщения о том, что агонисты сигма1-К обладают способностью оптимизировать функциональную активность не только IP3-R, но и КуК2-рецепторов. Известно, что именно синхронная активация каналов, ассоциированных с IP3-R, и RyR2 является ключевым механизмом, регулирующим процессы электромеханического сопряжения кардиомиоцитов. Комплекс сигма1-R/IP3-R локализован на МАМ участке СПР. Активированный сигма1-R выступает в роли шаперона IP3-R, в результате чего в митохондрии через вольтажзависимые анионовые каналы начинают поступать ионы Са2+, стимулирующие синтез АТФ. Таким образом, опосредуемые сигма1-R сигнальные каскады активируют процессы биоэнергетического обеспечения клетки и тем самым повышают ее устойчивость к неблагоприятным воздействиям. Известно, что сигма1-R обладают способностью препятствовать стрессиндуцируемому повреждению СПР кардиомиоцитов, что связано со способностью сигма1-R активировать сопряженный с ними внутриклеточный IRE1/ XBP1S сигнальный каскад, результатом активации которого является подавление экспрессии транскрипционного фактора CHOP, ответственного за стрессиндуцированное повреждение СПР. Показано, что у нокаутных по сигма1-R мышей, в отличие от интактных, развивается прогрессирующая систолическая дисфункция, сопровождающаяся фиброзом, отложением коллагена и увеличением экспрессии экстрацеллюлярного белка периостатина, обладающего кардиотоксическим действием, а также нарушена дыхательная функция митохондрий и активизированы митохондриисопряженные проапоптотические каскады. Таким образом, накопленные к настоящему времени данные позволяют рассматривать сигма1-R как внутриклеточное образование, играющее важную роль в защите клетки от патологических воздействий, т.е. как эволюционно сформировавшийся «ремонтный комплекс», обеспечивающий гомеостаз клетки и тем самым поддерживающий ее жизнедеятельность, а также полагать, что в условиях патологии миокарда агонисты сигма1-R могут проявлять выраженное кардиопротективное действие. В докладе подробно рассматриваются результаты экспериментальных исследований, свидетельствующих о том, что агонисты сигма1-R обладают выраженной антиаритмической, антифибрилляторной и антиишемической активностью; значимо уменьшают площадь ишемического повреждения и интенсивность постинфарктного ремоделирования миокарда; в условиях сформировавшейся хронической сердечной недостаточности значимо увеличивают инотропную функцию сердца; в миокарде подавляют экспрессию ключевых рецепторов и сигнальных белков, регулирующих внутриклеточные патологические сигнальные каскады.https://www.heartj.asia/jour/article/view/4234 |
| spellingShingle | СИГМА-1 РЕЦЕПТОРЫ - ОРИГИНАЛЬНАЯ БИОМИШЕНЬ ДЛЯ СОЗДАНИЯ КАРДИОТРОПНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Евразийский Кардиологический Журнал |
| title | СИГМА-1 РЕЦЕПТОРЫ - ОРИГИНАЛЬНАЯ БИОМИШЕНЬ ДЛЯ СОЗДАНИЯ КАРДИОТРОПНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ |
| title_full | СИГМА-1 РЕЦЕПТОРЫ - ОРИГИНАЛЬНАЯ БИОМИШЕНЬ ДЛЯ СОЗДАНИЯ КАРДИОТРОПНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ |
| title_fullStr | СИГМА-1 РЕЦЕПТОРЫ - ОРИГИНАЛЬНАЯ БИОМИШЕНЬ ДЛЯ СОЗДАНИЯ КАРДИОТРОПНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ |
| title_full_unstemmed | СИГМА-1 РЕЦЕПТОРЫ - ОРИГИНАЛЬНАЯ БИОМИШЕНЬ ДЛЯ СОЗДАНИЯ КАРДИОТРОПНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ |
| title_short | СИГМА-1 РЕЦЕПТОРЫ - ОРИГИНАЛЬНАЯ БИОМИШЕНЬ ДЛЯ СОЗДАНИЯ КАРДИОТРОПНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ |
| title_sort | сигма 1 рецепторы оригинальная биомишень для создания кардиотропных лекарственных средств |
| url | https://www.heartj.asia/jour/article/view/4234 |